Se a concorrência de medicamentos genéricos comuns já é um oceano vermelho, então injeções de ação prolongada com vantagens clínicas únicas, altas barreiras técnicas e alto valor agregado podem permitir que as empresas evitem a concorrência homogênea em grande medida, mas também devido à dificuldade de sua pesquisa, desenvolvimento e industrialização, o número de participantes no mercado nacional e global não apresentou um estouro, e o caminho das injeções de ação prolongada ainda continua.
01 Amplamente utilizado na prática clínica
Como uma formulação complexa, de ação prolongadainjetáveissão uma classe de formulações de liberação sustentada de ação prolongada nas quais uma quantidade suficiente de medicamento é injetada no corpo e liberada lentamente para permitir que o medicamento continue a produzir tratamento. Em comparação com as formas de dosagem tradicionais, as injeções de ação prolongada reduzem as flutuações nas concentrações do medicamento e alcançam uma liberação suave do medicamento, ao mesmo tempo em que melhoram a adesão do paciente ao reduzir a frequência da dosagem, tornando-as ideais para o tratamento de condições crônicas (como esquizofrenia, abuso de álcool ou opioides) que exigem dosagem repetida frequente. Além disso, como as injeções de ação prolongada pertencem ao sistema de administração parenteral, elas podem evitar o efeito de primeira passagem do trato gastrointestinal, melhorar a biodisponibilidade do medicamento e reduzir outras reações adversas, como toxicidade hepática e renal, o que tem amplas perspectivas de aplicação clínica.
Entre elas, injeções de ação prolongada têm sido usadas no campo de doenças psiquiátricas por muitos anos, e o primeiro medicamento antipsicótico intramuscular de ação prolongada Fluphenazine Enanthate foi aprovado em 1966. As injeções antipsicóticas de ação prolongada de primeira geração são preparações à base de óleo nas quais uma dose adequada do medicamento é combinada com um líquido oleoso para fazer uma solução oleosa ou injeção de suspensão, e o antipsicótico é esterificado para formar um pró-fármaco, que tem solubilidade significativamente aumentada no óleo injetável. Uma vez que o medicamento dissolvido em um carreador oleoso é injetado no músculo, ele forma um pequeno reservatório in situ do qual o medicamento é lentamente liberado.
Antipsicótico de segunda geração de ação prolongadainjeçõesfuncionam bloqueando a atividade dos produtos químicos dopamina D2 e serotonina (receptores 5-HT2A) do que os antipsicóticos típicos, e são mais seletivos para o sistema límbico do mesencéfalo do que para o sistema estriado, causando menos síndrome piramidal. Os medicamentos antineurológicos de segunda geração incluem benzodiazepínicos (clozapina, quetiapina, olanzapina) e benzisooxazóis (como risperidona, ziprasidona), entre os quais as formulações de ação prolongada são microesferas de risperidona, palmitato de paliperidona, aripiprazol e olanzapina, todos os quais estão no mercado há muitos anos, e nem sequer competiram com medicamentos genéricos por um período de tempo.
Além de décadas de ampla aplicação clínica no campo de doenças psiquiátricas, injeções de ação prolongada também fizeram grandes conquistas no campo de antitumorais, HIV e outras doenças, especialmente Cabenuva, que foi aprovado nos últimos anos, que é o primeiro regime de injeção completo aprovado pela FDA para pacientes adultos infectados pelo HIV, e o regime aprovado é administrado uma vez por mês. O medicamento consiste em rilpivirina e cabotegravir. A rilpivirina é um inibidor oral não nucleosídeo da transcriptase reversa. O cabotegravir é um inibidor da integrase que funciona inibindo a integração do DNA viral no genoma das células imunológicas humanas, e a aprovação do Cabenuva também representa o início da era do tratamento de HIV de ação prolongada, com injeções de HIV de ação prolongada de três e seis meses atualmente em desenvolvimento. Além disso, as injeções de ação prolongada mostraram grande potencial no tratamento de doenças crônicas como Parkinson e Alzheimer, mas levará tempo para confirmar.
02 Tamanho do mercado de injeções de ação prolongada
De acordo com os dados, espera-se que o mercado global de injetáveis de longa ação cresça de US$ 1,06 bilhão em 2023 para US$ 4,62 bilhões em 2035, com uma taxa de crescimento anual composta de 13,1%. Embora a perspectiva de mercado seja boa e a competição esteja longe de chegar ao Mar Vermelho, as barreiras técnicas das injeções de longa ação são altas, e há altos requisitos para excipientes, tecnologia de processo e capacidade de produção comercial em pesquisa farmacêutica, e é difícil romper as patentes originais e ser imitado.
Diferentemente das formas de dosagem orais, as injeções de ação prolongada são difíceis de simular o ambiente fisiológico in vitro, e é extremamente desafiador prever as características de absorção de injeções de ação prolongada na máquina de liberação de fármacos in vivo com base nas curvas de liberação de fármacos in vitro. Ao mesmo tempo, para injeções de ação prolongada com estruturas de preparação complexas, como lipossomas policísticos, microesferas, etc., pequenas mudanças no processo de produção ou no ambiente de produção podem levar a mudanças na microestrutura da preparação e na microdistribuição do fármaco na preparação, resultando em grandes diferenças entre os lotes; Além disso, o processo de preparação desse tipo de preparação é difícil de aumentar linearmente, e a linha de produção é principalmente uma personalização personalizada. Além disso, os materiais carreadores de liberação sustentada existentes ainda são dominados por PLGA e, devido às características de degradação do PLGA, algumas preparações apresentam uma curva de liberação de fármaco do tipo "S", ou seja, é composta por um período de liberação repentina, um período de liberação retardada e um período de liberação de fármaco, o que também traz grandes desafios para a previsão das características de liberação e absorção do fármaco in vivo.
Tomando como exemplo a preparação de microesferas, comumente usadamicroesferaos métodos de preparação incluem volatilização de emulsão, separação de fases, secagem por pulverização, cura por salga, etc., mas o processo inicial de microesferas tem limitações como perda de material, controle deficiente do tamanho de partícula de microesferas, baixa eficiência de produção, baixa taxa de encapsulamento ou baixa reprodutibilidade. Atualmente, a tecnologia de preparação de microesferas relativamente nova inclui microesferas compostas, método de fluido supercrítico, tecnologia de emulsificação de membrana, etc., que são melhores em termos de taxa de preparação, eficiência de encapsulamento, repetibilidade de lote a lote, estabilidade, etc., e resolvem as dificuldades na preparação de microesferas, como medicamentos sensíveis ao calor e medicamentos voláteis, mas deve-se notar que as injeções de longa ação geralmente exigem equipamentos de produção personalizados, e o investimento na oficina é relativamente alto, as tecnologias aplicáveis para diferentes medicamentos são diferentes, e o processo de depuração de vários parâmetros é complicado, por isso é difícil realizar a amplificação linear da industrialização de injeções de longa ação até certo ponto. Isso também se tornou uma das razões pelas quais muitas empresas farmacêuticas evitam injeções de longa ação.
Do exposto acima, não é difícil ver que o longo cronograma de desenvolvimento, o design complexo de estudos clínicos e farmacêuticos e as necessidades de fabricação personalizadas também tornam os injetáveis de ação prolongada um investimento de alta barreira, alto risco e alto retorno. Embora o layout das empresas nacionais esteja relativamente atrasado, várias empresas de destaque representadas pela Luye, Hengrui e CSPC surgiram e alcançaram excelentes resultados no desenvolvimento de injeções de ação prolongada. Em particular, a injeção de microesferas de liberação sustentada de risperidona desenvolvida pela Luye foi aprovada pelo FDA no ano passado, tornando-se o primeiro produto de preparação complexo de uma empresa farmacêutica na China continental aprovado pelo FDA sob o caminho 505b(2), e o campo de injeções de ação prolongada ainda é um mercado de oceano azul, e espera-se que mais empresas farmacêuticas possam participar dele para perceber seu valor clínico e valor de mercado.