O desenvolvimento de medicamentos é de alto risco e demorado. A espera por novos tratamentos em potencial é difícil para os pacientes, particularmente aqueles com condições raras ou difíceis de tratar, e se o mercado for pequeno, o custo do medicamento aprovado pode ser alto. Reprojetar e reposicionar medicamentos existentes (também conhecido como reprofiling) pode acelerar o processo e cortar o investimento financeiro necessário em comparação com novos medicamentos, garantindo que os pacientes possam ter acesso aos tratamentos mais rapidamente e a custos mais acessíveis.[1, 2]
Existem quatro grupos principais de medicamentos reaproveitados – medicamentos comercializados sob patentes existentes ou expiradas, medicamentos que foram encerrados em estágios clínicos ou regulatórios, estereoisômeros ou metabólitos de medicamentos existentes ou candidatos onde pequenas alterações foram feitas em medicamentos existentes. É importante lembrar que a falha de medicamentos em ensaios clínicos não é causada apenas por problemas de eficácia ou segurança – pode ser porque uma empresa muda de direção, problemas com a formulação ou porque houve problemas com interesse comercial ou planejamento estratégico ruim.[3]
Os benefícios da reutilização e reposicionamento de medicamentos
Embora os dois termos sejam frequentemente usados de forma intercambiável, o reposicionamento de medicamentos pode se referir a tomar um medicamento aprovado e usá-lo para outra indicação. O reposicionamento de medicamentos pode se referir a reiniciar o desenvolvimento de um medicamento que estagnou, para obter aprovação para uma nova indicação.[1]
Os principais benefícios de reposicionar ou reutilizar medicamentos são o aspecto de custo e tempo. O prazo para desenvolver um medicamento reutilizado é tipicamente de um a três anos, comparado com uma média de 12 anos para um medicamento novo.[4]
Para uma empresa que desenvolve um medicamento que parou no desenvolvimento, ou um que chegou ao mercado para outra indicação, a capacidade de "reciclar" os dados pré-clínicos e/ou clínicos de segurança, toxicidade e farmacocinética/farmacodinâmica existentes economizará dinheiro e tempo. Também permite que eles recuperem o dinheiro investido no que poderia ser um medicamento fracassado. O conhecimento existente também reduz o risco de fracasso.
Medicamentos que falharam ou estão falhando no desenvolvimento, mas ainda têm alguma proteção de patente, podem ser reposicionados para outra indicação pela empresa original ou por um licenciado. O reaproveitamento também pode permitir que as empresas estendam o ciclo de vida de seus próprios medicamentos comercializados que estão se aproximando da expiração da patente, pois podem obter proteção para a nova indicação. O reaproveitamento e o reposicionamento de medicamentos também podem ser valiosos para empresas que desenvolvem medicamentos para doenças raras, ao encorajar a colaboração e o compartilhamento de dados e recursos.[3, 5]
As etapas para desenvolver e obter aprovação para um medicamento reaproveitado podem incluir:
Identificar as necessidades do mercado e criar um perfil de produto alvo
Para uma empresa que quer reutilizar um medicamento, mas não tem um candidato existente em mente, o primeiro passo é avaliar o cenário de mercado para ver se há uma necessidade do paciente por um novo medicamento e se a empresa será capaz de recuperar o investimento no desenvolvimento do medicamento. Isso é apoiado pelo desenvolvimento de um perfil de produto alvo (TPP). O TPP descreve as características desejadas de um medicamento em desenvolvimento para um distúrbio específico. Ele fornece à empresa um guia durante todo o desenvolvimento do medicamento para todas as equipes envolvidas. [2, 6, 7]
As áreas cobertas em um TPP, que também são úteis para revisão quando uma empresa tem um candidato específico em mente, incluem:[2, 7, 8]
●Indicação
○Indicação de alvo inicial
○Potenciais indicações futuras
●População
○Mercado-alvo inicial – prioridades econômicas ou áreas de maior necessidade não atendida
○Estudar viabilidade
○Necessidade de um diagnóstico complementar para identificar subpopulações
●Direcionamento/farmacocinética
●Segurança, tolerabilidade e eficácia
○Pontos finais do estudo
○Benefícios em comparação com concorrentes atuais/futuros ou padrão de atendimento
●Interações medicamentosas
●Estabilidade
○Requisitos para armazenamento
○Pode depender dos mercados-alvo
●Via de administração/formulação
○Formulação atual/potencial para reformulação
○Qual via de administração será preferida pelos pacientes?
○Será necessário um dispositivo de entrega e ele já está disponível?
●Frequência de dosagem
○Considere em comparação com o padrão de atendimento
●Custo
○Custo-alvo por dose, com base na análise do cenário competitivo
●Tempo para disponibilidade
○Tempo necessário para ensaios clínicos e processos regulatórios
○Tempo necessário para avaliações de tecnologia em saúde (HTAs)
Identificar um candidato
Uma empresa pode ter um medicamento em mente como candidato a reaproveitamento, por exemplo, baseando uma nova indicação em uma descoberta vista como efeito colateral em um processo de desenvolvimento anterior.
Para uma empresa que busca um medicamento para um alvo ou indicação específica, as abordagens podem ser baseadas em alvo, estrutura, assinatura, caminho, rede, conhecimento ou dados clínicos, com abordagens específicas incluindo:[13-17]
● Randomização mendeliana para estabelecer relações entre fenótipos e efeitos de drogas geneticamente previstos
● Dados multi-ômicos em larga escala para entender melhor a etiologia da doença e identificar novos alvos de medicamentos
● Aprendizado de máquina para identificar subtipos de doenças e alvos de medicamentos, ou para vincular patologia e mecanismos moleculares
●IA generativa ou integração da expressão genética humana, perturbação de drogas e dados clínicos, para identificar candidatos
Rever a posição da patente
Uma empresa que deseja redirecionar ou reposicionar um medicamento precisa estar ciente da posição de patente existente, incluindo patentes para o composto original e para formulações, regimes de dosagem ou usos específicos. Se o medicamento ainda estiver coberto por uma patente, eles precisarão entrar em contato com o detentor da patente e ver se ele está interessado em colaborar ou licenciar o medicamento. Se o medicamento estiver fora da patente, há maior liberdade para operar.[4]
Todos os medicamentos, incluindo medicamentos reaproveitados e reposicionados, precisam de um nível de proteção de patente para permitir que a empresa reaproveitadora recupere seus custos antes de enfrentar a concorrência. Novos tipos de patentes podem incluir: [4, 18]
●Indicação terapêutica
●Formulação
● Regime de dosagem
● Sistema de entrega
● Combinação de medicamentos
●Combinação de medicamentos/dispositivos
Formular um plano de P&D e realizar ensaios
Para desenvolver com sucesso um medicamento reaproveitado, as empresas precisam trabalhar com clínicos e uma equipe multidisciplinar de especialistas internos e externos para dar suporte ao processo de desenvolvimento. Os medicamentos reaproveitados ainda precisam ter dados pré-clínicos suficientes, passar por ensaios clínicos e atender a padrões regulatórios rigorosos em sua nova indicação. Embora os dados humanos e não humanos existentes apoiem a segurança e a toxicidade, mais estudos clínicos serão necessários para confirmar a eficácia no grupo de pacientes-alvo antes de serem submetidos para aprovação.[8]Trabalhar com pacientes e grupos de defesa de pacientes também é importante para entender o que eles precisam de um tratamento e recrutar participantes para ensaios clínicos.[4]
Aprovação e acesso ao mercado
A colaboração próxima com as autoridades regulatórias e órgãos de avaliação de tecnologia em saúde (HTA) dará suporte a um processo eficiente em direção à aprovação, ao mercado e ao reembolso. As autoridades regulatórias podem aconselhar quais ensaios clínicos serão necessários e sugerir qual rota para aprovação, incluindo rotas aceleradas, será a mais apropriada para um medicamento e indicação específicos.[4]
Resumindo
O reposicionamento e a reutilização de medicamentos oferecem uma rota econômica e eficiente para o mercado que permite que os pacientes tenham acesso aos medicamentos mais rapidamente. As empresas precisam ter certeza de que coletam os dados certos para um processo tranquilo, e isso pode ser ajudado pela colaboração com pacientes, outras empresas, autoridades regulatórias e órgãos de avaliação de tecnologia em saúde.
Referências
1. Bakker, A., Uma questão semântica aparentemente pequena é um grande obstáculo para desenvolver tratamentos para doenças raras. STAT, 2023. Disponível em: https://www.statnews.com/2023/06/27/drug-repurposing-repositioning-rare-diseases/.
2. Griffiths, A., et al., Perfis de produtos-alvo no desenvolvimento farmacêutico KPMG. 2023. Disponível em: https://assets.kpmg.com/content/dam/kpmg/uk/pdf/2023/01/target-product-profiles-in-pharmaceutical-development.pdf.
3. Elvidge, S., Tirando o gênio do reposicionamento de medicamentos da garrafa. Life Science Leader, 2010. Disponível em: https://www.lifescienceleader.com/doc/getting-the-drug-repositioning-genie-out-of-the-bottle-0001.
4. Pisani, J., et al., Repurposing medicines: the opportunity and the challenge. 2021. Disponível em: https://www.lifearc.org/wp-content/uploads/2024/03/RD-Drug-repurposing-report.pdf.
5. Taylor, M., M. Salova e A. Schroeder, Drug Repurposing: Potential to Expand Rare Disease Treatment. Avalere: Insights & Analysis, 19 de fevereiro de 2024. Disponível em: https://avalere.com/insights/drug-repurposing-potential-to-expand-rare-disease-treatment.
6. Redator. Perfis de produtos-alvo. Organização Mundial da Saúde. 9 de julho de 2024. Disponível em: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/analyses-and-syntheses/target-product-profile/who-target-product-profiles.
7. Redator. Reprojetando um medicamento: principais considerações. UCL Therapeutic Innovation Networks - UCL – University College London. 9 de julho de 2024. Disponível em: https://www.ucl.ac.uk/ion/translation-enterprise/tailored-support-translational-researchers/re-purposing-drug/repurposing-drug.
8. Redator da equipe. Repurposing Medicines Toolkit - Orientação para navegar no processo. LifeArc/Medical Research Council. 11 de julho de 2024. Disponível em: https://www.repurposingmedicines.org.uk.
9. Mesa redonda sobre a tradução de pesquisas baseadas em genômica para a saúde, Conselho de Política de Ciências da Saúde e Instituto de Medicina, em Reposicionamento e Reaproveitamento de Medicamentos: Resumo do Workshop. 2014: Washington (DC).
10. Ghofrani, HA, IH Osterloh e F. Grimminger, Sildenafil: da angina à disfunção erétil, à hipertensão pulmonar e além. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(8): p. 689-702.
11. Gohel, D., et al., Sildenafil como um Medicamento Candidato para a Doença de Alzheimer: Observação de Dados de Pacientes do Mundo Real e Observações Mecanísticas de Neurônios Derivados de Células-Tronco Pluripotentes Induzidos por Pacientes. J Alzheimers Dis, 2024. 98(2): p. 643-657.
12. Dorset Medicines Advisory Group, DIRETRIZ DE CUIDADOS COMPARTILHADOS PARA SILDENAFIL PARA O MANEJO DO FENÔMENO DE RAYNAUDS SECUNDÁRIO ASSOCIADO À ESCLEROSE SISTÊMICA NHA. 2017. Disponível em: https://nhsdorset.nhs.uk/Downloads/aboutus/medicines-management/Shared%20Care%20Guidelines/Sildenafil%20Shared%20Care%20Documented%20July%2017.pdf.
13. Wang, L., et al., O panorama da metodologia na reutilização de medicamentos usando dados genômicos humanos: uma revisão sistemática. Brief Bioinform, 2024. 25(2).
14. Sperry, M. e DE Ingber, Estratégias de Repurposição de Medicamentos, Desafios e Sucessos. 4 de março de 2024. Disponível em: https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/drug-repurposing-strategies-challenges-and-successes-384263#D3.
15. Rodriguez, S., et al., Aprendizado de máquina identifica candidatos para reposicionamento de medicamentos na doença de Alzheimer. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 1033.
16. Yan, C., et al., Alavancando IA generativa para priorizar candidatos de reposicionamento de medicamentos para a doença de Alzheimer com validação clínica no mundo real. NPJ Digit Med, 2024. 7(1): p. 46.
17. Wu, P., et al., Integrando expressão gênica e dados clínicos para identificar candidatos de reposicionamento de fármacos para hiperlipidemia e hipertensão. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 46.
18. Conour, J., Por que patentes de métodos de tratamento para medicamentos reaproveitados valem o investimento. JD Supra: News & Insights, 5 de outubro de 2020. Disponível em: https://www.jdsupra.com/legalnews/why-method-of-treatment-patents-for-92813/.